覚えておきたい！3つのポイント
- 1
作用発現が速やかだが、長期投与による覚醒遅延などの懸念がある
- 2
血行動態が不安定な状態の患者に対する麻酔の導入や鎮静に
使え、フルマゼニルが拮抗薬として使用できる - 3
鎮静作用、睡眠作用、筋弛緩作用、抗痙攣作用、健忘効果が
あるが、鎮痛作用はない
ご使用にあたっては各製品の電子添文をご確認ください。
※イラストはイメージです。
- ■警告
-
- ・呼吸および循環動態の連続的な観察ができる設備を有し、緊急時に十分な措置が可能な施設においてのみ用いてください。呼吸抑制および呼吸停止を引き起こすことがあり、速やかな処置が行われないために死亡または低酸素脳症に至った症例が報告されています。
- ・低出生体重児および新生児に対して急速静脈内投与をしてはいけません。急速静脈内投与後、重度の低血圧および痙攣発作が報告されています。
- ■禁忌
-
- ・本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
- ・急性閉塞隅角緑内障の患者（抗コリン作用により眼圧が上昇し、症状を悪化させることがあります。）
- ・重症筋無力症のある患者（重症筋無力症の症状を悪化させるおそれがあります。）
- ・HIVプロテアーゼ阻害剤（リトナビルを含有する薬剤、ネルフィナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、ダルナビルを含有する薬剤）、
エファビレンツ、コビシスタットを含有する薬剤およびニルマトレルビル・リトナビルを投与中の患者 - ・ショックの患者、昏睡の患者、バイタルサインの抑制がみられる急性アルコール中毒の患者（呼吸抑制や血圧低下などの症状を悪化させるおそれがあります。）
小児適応も持つベンゾジアゼピン系の鎮静薬
作用機序
作用発現は速やかで持続時間は短く3~5)、鎮静作用・睡眠作用・筋弛緩作用・抗痙攣作用・健忘効果はありますが、鎮痛作用はありません3,6~8)。
効能・効果
・麻酔前投薬
・全身麻酔の導入および維持
・集中治療における人工呼吸中の鎮静
・歯科・口腔外科領域における手術および処置時の鎮静
使用頻度の高い手術について
血行動態が不安定な患者さんの麻酔導入やICUにおける鎮静に使用します1,9)。
使用方法
投与経路
用法・用量
成人
0.08～0.10mg/kgを手術前30分～1時間に筋肉内に注射します。
修正在胎45週以上（在胎週数+出生後週数）の小児
0.08～0.15mg/kgを手術前30分～1時間に筋肉内に注射します。
全身麻酔の導入および維持
成人
0.15～0.30mg/kgを静脈内に注射し、必要に応じて初回量の半量ないし同量を追加投与します。なるべく太い静脈を選んで、できるだけ緩徐に（1分間以上の時間をかけて）注射してください。
集中治療における人工呼吸中の鎮静
■導入
成人
初回投与は0.03mg/kgを少なくとも1分以上かけて静脈内に注射します。より確実な鎮静導入が必要とされる場合の初回投与量は0.06mg/kgまでです。必要に応じて、0.03mg/kgを少なくとも5分以上の間隔を空けて追加投与してください。ただし、初回投与および追加投与の総量は0.30mg/kgまでです。
修正在胎45週以上（在胎週数+出生後週数）の小児
初回投与は0.05～0.20mg/kgを少なくとも2～3分以上かけて静脈内に注射してください。必要に応じて、初回量と同量を少なくとも5分以上の間隔を空けて追加投与します。
■維持
成人
0.03～0.06mg/kg/時より持続静脈内投与を開始し、患者の鎮静状態をみながら適宜増減してください（0.03～0.18mg/kg/時の範囲が推奨です）。
修正在胎45週以上（在胎週数+出生後週数）の小児
0.06～0.12mg/kg/時より持続静脈内投与を開始し、患者の鎮静状態をみながら適宜増減してください（投与速度の増減は25%の範囲内としてください）。
修正在胎45週未満（在胎週数+出生後週数）の小児
修正在胎32週未満の小児では0.03mg/kg/時、修正在胎32週以上の小児では0.06mg/kg/時より持続静脈内投与を開始し、患者の鎮静状態をみながら適宜増減してください。
歯科・口腔外科領域における手術および処置時の鎮静
成人
初回投与として1～2mgをできるだけ緩徐に（1～2mg/分）静脈内に注射してください。必要に応じて0.5～1mgを少なくとも2分以上の間隔を空けて、できるだけ緩徐に（1～2mg/分）追加投与します。ただし、初回の目標鎮静レベルに至るまでの、初回投与および追加投与の総量は5mgまでとなります。 なお、いずれの場合も、患者の年齢、感受性、全身状態、手術術式、麻酔方法などに応じて適宜増減します。
肥満患者さんへの投与量はどう計算したらよいですか？
理想体重？それとも実体重？
原則として理想体重をもとに投与を開始して、適宜増減をします。
投与の準備
薬剤調製時の注意
- 無色澄明の液であり、用時溶解の必要はありません。
- 本剤は酸性溶液で安定ですが、pHが高くなると沈殿や白濁を生ずることがあるため、アルカリ性注射液（チオペンタールナトリウム注射液など）、リドカイン注射液との配合は避けてください。
- 輸液容器・輸液セットの使用時に本剤を乳酸リンゲル液と配合する場合、ポリ塩化ビニル製の輸液容器・輸液セットは使用しないでください。乳酸リンゲル液で希釈した場合、ミダゾラムはガラス製容器には吸着しませんでしたが、ポリ塩化ビニル製の容器には吸着したという報告があります。
初回投与時や単回投与時は、1アンプル（2mL）を生理食塩液または5%ブドウ糖液で、トータル10mL（1mg/ｍL）として使用することが多いです。
薬物動態
- 血中濃度6)
・ミダゾラム0.1～0.3mg/kgを健康成人に単回静脈内投与したとき
消失半減期（t1/2）：1.82～2.68時・健康成人へ0.2mg/kg注)を単回筋肉内投与したとき
消失半減期（t1/2）：2.11時注）本剤の全身麻酔の導入および維持の承認用量は「0.15～0.30mg/kgを静脈内に注射し、必要に応じて初回量の半量ないし同量を追加投与する。」です。 - 分布
・血漿蛋白結合率：96%（外国人データ）10)
・胎盤通過性および胎児循環への移行が確認されています11,12)。
・授乳婦にミダゾラム2.0mg注)を単回静脈内投与したとき、投与後24時間までの乳汁中へのミダゾラム移行量は0.00008mg（0.00003～0.00026mg）であり、乳児の体重あたりに換算すると、0.000016mg/kg（0.000006～0.000053mg/kg）でした13)。
また、ミダゾラム6mg注)を静脈内投与後の授乳婦において、投与後0.5時間から2時間にかけて乳汁中への移行が認められましたが、投与後4時間以降では検出限界未満となりました14)。
注）本剤の全身麻酔の導入および維持の承認用量は「0.15～0.30mg/kgを静脈内に注射し、必要に応じて初回量の半量ないし同量を追加投与する。」です。 - 代謝
肝臓において、CYP3A4が関与して代謝され15)、代謝産物である1-ヒドロキシミダゾラムは、ミダゾラムの約半分の活性を持つ16)といわれています。 - 排泄
投与後24時間までに投与量の66.1～87.8%が1‒ヒドロキシメチル体として尿中に排出されます6)。 - 特定の背景を有する患者
うっ血性心不全患者17)やアルコール性肝硬変患者18)、新生児救命救急患者19)や高齢者20,21)では半減期の延長がみられ、慢性腎不全患者22)では半減期に変化は認められませんでした。
生後1年以上の小児術後患者23)では、半減期は健康成人と同様または低値となっています。
作用発現時間・作用持続時間
- 入眠作用発現時間（健康成人男子）
（投与量、投与経路別）6)
| 投与群 | 作用発現時間 |
|---|---|
| 0.1mg/kg 静脈内投与 | 完全に入眠しなかった例あり |
| 0.2mg/kg 静脈内投与 | 5分以内 |
| 0.2mg/kg 筋肉内投与 | 10～15分（30分で全例入眠） |
| 0.3mg/kg 静脈内投与 | 30秒以内 |
- 鎮静状態持続時間（健康成人男子）
（投与量、投与経路別）6)
| 投与群 | 作用発現時間 |
|---|---|
| 0.1mg/kg 静脈内投与 | 完全に消失しなかった例あり |
| 0.2mg/kg 静脈内投与 | 1時間後には半数が覚醒 |
| 0.2mg/kg 筋肉内投与 | 2時間後以降でも眠気を強く訴える例あり |
| 0.3mg/kg 静脈内投与 | 全例2時間以上 |
（投与速度別）24)
| 投与群 | 持続時間 |
|---|---|
| 0.015mg/kg/min 5min（0.075mg/kg） 静脈内投与 | 120分間 |
| 0.007mg/kg/min 7min（0.05mg/kg） 静脈内投与 | 90分間 |
注）本剤の承認された効能または効果は、麻酔前投薬、全身麻酔の導入および維持、集中治療における人工呼吸中の鎮静です。本剤の麻酔前投薬（筋肉内注射）において承認されている用法および用量は「通常、成人にはミダゾラム 0.08〜0.10mg/kgを手術前30分～1時間に筋肉内に注射する。」であり、全身麻酔の導入および維持において承認されている用法および用量は「通常、成人にはミダゾラム 0.15〜0.30mg/kgを静脈内に注射し、必要に応じて初回量の半量ないし同量を追加投与する。静脈内に注射する場合には、なるべく太い静脈を選んで、できるだけ緩徐に（1分間以上の時間をかけて）注射する。」です。
使用時の流れ：集中治療における人工呼吸中の鎮静の場合
人工呼吸を行っている集中治療時に、ミダゾラムでの鎮静が必要と判断されたとき
-
ミダゾラム0.03〜0.06mg/kgを少なくとも1分以上かけて静脈内に注射して導入する
-
・全身麻酔後など、患者さんの状態によっては、持続静脈内投与から開始してもかまいません。
・過度の鎮静および呼吸器・循環器系の抑制に注意してください。成人の術後患者さんにおける二重盲検比較試験では、0.03mg/kgまたは0.06mg/kgの単回静脈内投与により、10分後にはそれぞれ8%または27%が過度の鎮静状態（Ramsayの鎮静レベル6：反応なし）に導入されました。
・修正在胎45週以上（在胎週数+出生後週数）の小児における初回投与および追加投与の総量は0.60mg/kgまでを目安としてください。
-
ミダゾラム0.03～0.06mg/kg/時より持続静脈内投与を開始し、患者の鎮静状態をみながら適宜増減しながら維持する
（0.03～0.18mg/kg/時の範囲が推奨される） -
鎮静を維持する場合は、目的とする鎮静度が得られる最低の速度で持続投与してください。
-
鎮痛や鎮静、せん妄の評価を行い、できるだけ浅い鎮静レベルを維持する
※ICUでは浅い鎮静レベル（目標鎮静深度RASS：－2～0)での管理が推奨されています3) -
本剤を長期間（100時間を超える）にわたって投与する場合は、患者さんの状態をみながら投与量の増加あるいは鎮痛剤の併用を検討してください。効果が減弱するとの報告があります。
使用する上での重要な注意点
効能共通
- 本剤の作用には個人差があるため、投与量（初回量、追加量）および投与速度に注意してください。
- 呼吸・循環の管理に注意し、術後は患者が完全に回復するまで管理下に置いてください。無呼吸、呼吸抑制、舌根沈下、血圧低下などがあらわれることがあります。
- 本剤投与前に酸素吸入器、吸引器具、挿管器具などの人工呼吸のできる器具および昇圧剤などの救急蘇生剤を手もとに準備しておいてください。また、必要に応じてフルマゼニル（ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤）を手もとに準備しておくことが望まれます。
- 手術・処置後は全身状態に注意し、基本的運動・平衡機能の回復などを確認の上、帰宅可能と判断できるまで患者を管理下に置いてください。また、鎮静の影響が完全に消失するまでは、自動車の運転など危険をともなう機械の操作に従事しないよう患者にご説明をお願いします。
集中治療における人工呼吸中の鎮静
- 本剤投与中は、気管挿管による気道確保を行ってください。
- 持続投与期間が24時間を超える場合は、覚醒が遅延することがあるため、十分な患者管理のできる状態で使用してください。
- 本剤投与中は、パルスオキシメーターや血圧計などを用いて、患者の呼吸および循環動態を継続的に観察してください。
- 本剤を用法・用量の範囲内で投与しても適切な鎮静がみられない場合は、より適切と考えられる治療への変更を考慮してください。他の鎮静剤が有用なことがあります。
歯科・口腔外科領域における手術および処置時の鎮静
- 本剤の投与に際しては、歯科・口腔外科領域における手術および処置時の鎮静における患者管理に熟練した医師・歯科医師が、本剤の薬理作用を正しく理解し、患者の鎮静レベルおよび全身状態を注意深く継続して管理してください。また、気道確保、酸素吸入、人工呼吸、循環管理を行えるように準備をしておいてください。
- 過度の鎮静（呼びかけに対する応答がなくなる）および呼吸器・循環器系の抑制を避けるため、歯科・口腔外科処置を行う医師・歯科医師とは別に呼吸および循環動態を観察できる医療従事者をおいて、パルスオキシメーターや血圧計などを用いて手術・処置中の患者を観察してください。
- 術野と気道が同一部位であり、器具などの使用により口腔内に水分などが貯留しやすいので、誤嚥、気道閉塞を起こさないよう注意してください。
副作用
重大な副作用
詳細やその他の副作用については各製品の電子添文をご確認ください。
併用薬
併用禁忌
- 過度の鎮静や呼吸抑制を起こすおそれがある薬剤
HIVプロテアーゼ阻害剤（リトナビルを含有する薬剤、ネルフィナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、ダルナビルを含有する薬剤）、エファビレンツ、コビシスタットを含有する薬剤およびニルマトレルビル・リトナビルを投与中の患者
併用注意
- 鎮静・麻酔作用が増強されたり、呼吸数、収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧および心拍出量が低下するおそれがある薬剤等
中枢神経抑制剤（フェノチアジン誘導体、バルビツール酸誘導体、麻薬性鎮痛剤等）
モノアミン酸化酵素阻害剤
アルコール（飲酒） - 中枢神経抑制作用が増強されるおそれがある薬剤
CYP3A4を阻害する薬剤（カルシウム拮抗剤（ベラパミル塩酸塩、ジルチアゼム塩酸塩））、アゾール系抗真菌剤（ケトコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール等）、シメチジン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ホスネツピタント塩化物塩酸塩、カロテグラストメチル等 - 骨髄抑制などの副作用が増強するおそれがある薬剤
抗悪性腫瘍薬（ビノレルビン酒石酸塩、パクリタキセル等） - 麻酔・鎮静作用が増強されたり、収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧および心拍出量が低下することがある薬剤
プロポフォール - 本剤の作用を減弱させることがある薬剤
CYP3A4を誘導する薬剤（リファンピシン、カルバマゼピン、エンザルタミド、ダブラフェニブ、ミトタン、アメナメビル、ロルラチニブ等）
拮抗薬
- フルマゼニル
取り扱い・管理27)
第三種向精神薬です。鍵のかかる施設内での保管が必要です。
帳簿への記載義務はありませんが、譲受けについて記録し、定期的に在庫確認をすることが望ましいです。
廃棄については、許可や届け出は不要ですが、向精神薬の回収が困難な方法（焼却、酸・アルカリによる分解、希釈、他の薬剤との混合など）により行ってください。
＜参考資料＞
1) 髙折 修二 他.監訳:グッドマン・ギルマン薬理書・第12版［上巻］,2013;568-75.
2) Costa,E.:Life Sci.1988;42(15):1407-17.(PMID:2832676)
3) 日本集中治療医学会J-PADガイドライン作成委員会.;日集中医誌,2014;21(5):539-79.
4) Kanto JH:Pharmacotherapy.1985;5(3):138-55.(PMID:3161005)
5) 田中 輝明 他.臨床精神医学 2006;35:1647-52.
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7) Greenblatt DJ.et al.:Clin Pharmacokinet.1991;21(3):165-77.(PMID:1684924)
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11) Wilson,C.M.et al.:Anaesthesia.1987;42(10):1057-62.(PMID:3688386)
12) Wilson,C.M.et al.:Ir.J.Med.Sci.1986;155(9):322.
13) Nitsun,M.et al.:Clin Pharmacol Ther.2006;79(6):549-57.(PMID:16765143)
14) Koitabashi,T.et al.:J Anesth.1997;11(3):242-3.(PMID:28921122)
15) Kronbach,T.et al.:Mol.Pharmacol.1989;36(1):89-96.(PMID:2787473)
16) Johnson TN.:Rostami-Hodjegan A, Goddard JM. et al.: Contribution of midazolam and its 1-hydroxy metabolite to preoperative sedation in children:a pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis. Br J Anaesth.2002;89:428-37(Ⅱ-c).
17) Blumenthal,P.et al.:J.Clin.Pharmacol.1984;24:400.
18) MacGilchrist,A.J.et al.:Gut.1986;27:190-5.(PMID:2936661)
19) Blumer,J.L.:Clin.Pharmacokinet.1998;35(1):37-47.(PMID:9673833)
20) Greenblatt,D.J.et al.:Anesthesiology.1984;61(1):27-35.(PMID:6742481)
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22) Vinik,H.R.et al.:Anesthesiology.1983;59(5):390-4.(PMID:6638545)
23) Blumer,J.L.:Clin.Pharmacokinet.1998;35(1):37-47.(PMID:9673833)
24) 三浦 一恵:日歯麻誌,1996;24(2):228-37.
25) Michael,A.H.et al.:Anesthesiology.1992;76(3):334-41.(PMID:1539843)
26) Carol Paton:BJPsych Bulletin.2002;26:460-2.(PMID:2019899)
27) 「病院・診療所における向精神薬取り扱いの手引き：平成24年2月」（厚生労働省）
https://www.mhlw.go.jp/bunya/iyakuhin/yakubuturanyou/dl/kouseishinyaku_01.pdfを編集して作成.
