潜伏期間は3～5日で、口腔粘膜、手掌、足の裏や足の甲に2～3mmの水疱性発疹が現れます。
全体の約1/3に発熱がありますが、通常あまり高くならず、高熱が続くことはないとされています。

通常は水疱の跡は痂皮にならず、3～7日で軽快しますが、まれに髄膜炎、小脳失調症、脳炎のような中枢神経系合併症など、
さまざまな症状をおこし重症化することがあります。
特にEV71に感染した場合には、他のウイルスによる手足口病より、中枢神経系の合併症を引き起こす割合が高いとされています。

今年流行しているCA6による手足口病は水疱が大きく、大腿部から殿部などにもでき、発熱も39℃を上回ることも珍しくありません。
また、症状が消失してから、1か月以内に、一時的に手足の爪の脱落を伴う症例も報告されていますが、自然に治るとされています。

手足口病に有効な抗ウイルス薬はなく、特別な治療法はありません。
一般的には経過観察と対症療法が行われます。水分補給が大切で、刺激の少ないもので栄養を摂ることが勧められています。

しかし、まれに髄膜炎や脳炎など中枢神経系の合併症などが起こる場合があるため、
経過観察をしっかりと行い、元気がない、頭痛、嘔吐、高熱、2日以上続く発熱などの場合は医療機関を受診します。